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Carcinoma renale metastatico: fattori angiogenici e citochine come elementi prognostici e predittivi per i pazienti trattati con Pazopanib


Molti farmaci a bersaglio sono stati approvati per il trattamento di pazienti con carcinoma renale metastatico, ma non sono disponibili biomarcatori validati per la predizione dell’esito clinico.

È stato condotto uno studio per valutare il valore prognostico e le associazioni predittive delle concentrazioni plasmatiche pre-trattamento di citochine e fattori angiogenici ( CAF ) con dati da studi di fase 2 e 3 riguardanti il trattamento con Pazopanib ( Votrient ).

È stato utilizzato un approccio a 3 step per screening, conferma e validazione dei biomarcatori prospettici costituiti da citochine e fattori angiogenici.

Sono stati valutati 17 citochine e fattori angiogenici in 129 pazienti che avevano mostrato la maggiore o una minima riduzione del tumore in uno studio di fase 2 su 215 pazienti trattati con Pazopanib.

Sono state confermate le associazioni tra citochine e fattori angiogenici candidati ( quelli identificati nello screening e da precedenti studi ) e la risposta tumorale e la sopravvivenza libera da progressione in 215 pazienti da questo studio di fase 2 con una piattaforma analitica indipendente.

La validazione dei marcatori confermati è stata effettuata su 344 pazienti da uno studio randomizzato, placebo-controllato, di fase 3, di Pazopanib.

Dallo screening iniziale sono emersi 5 candidati marcatori: interleuchina-6 ( IL-6 ), interleuchina-8 ( IL-8 ), fattore di crescita degli epatociti ( HGF ), inibitore tissutale delle metalloproteinasi 1 ( TIMP-1 ) e E-selectina.

Analisi confirmatorie hanno identificato associazioni tra interleuchina-6, interleuchina-8, VEGF, osteopontina, E-selectina e HGF, e la continua riduzione del tumore o la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati con Pazopanib.

Nel gruppo di valutazione di campioni dallo studio di fase 3, i pazienti trattati con Pazopanib che mostravano alte concentrazioni ( rispetto al valore mediano ) di IL-8 ( p=0.006 ), osteopontina ( p=0.0004 ), HGF ( p=0.010 ) e TIMP-1 ( p=0.006 ) hanno mostrato una minore sopravvivenza libera da progressione rispetto a quelli con basse concentrazioni.

Nel gruppo placebo, alte concentrazioni di Il-6 ( p inferiore a 0.0001 ), IL-8 ( p=0.002 ) e osteopontina ( p inferiore a 0.0001 ) sono risultate tutte associate in termini prognostici a una minore sopravvivenza libera da progressione.

Questi fattori sono risultati marcatori prognostici più forti rispetto alle classificazioni cliniche standard ( Eastern Cooperative Oncology Group, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center e criteri di Heng ).

Elevate concentrazioni di IL-6 sono risultate predittive di migliori benefici di sopravvivenza libera da progressione legati a Pazopanib, rispetto a placebo ( p per interazione: 0.009 ); le classificazioni cliniche standard non sono risultate predittive di benefici di sopravvivenza libera da progressione.

In conclusione, i profili di citochine e fattori angiogenici potrebbero fornire informazioni prognostiche aggiuntive rispetto alla classificazione clinica standard ed identificare marcatori predittivi del beneficio di Pazopanib in pazienti con tumore metastatico del rene.
Sono raccomandati ulteriori studi per verificare gli effetti predittivi di questi marcatori in diverse popolazioni e con diversi farmaci ( ad esempio gli inibitori di mTOR ). ( Xagena2012 )

Tran HT et al, Lancet Oncol 2012; 13: 827-837


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