Le persone con varianti tossiche con guadagno di funzione nel gene che codifica per l'apolipoproteina L1 ( APOL1 ) sono a maggior rischio di sviluppare una nefropatia proteinurica rapidamente progressiva.
Nonostante la nota causa genetica, mancano terapie mirate alla malattia renale proteinurica nelle persone con due varianti APOL1 ( G1 o G2 ).
Sono state utilizzate cellule HEK293 ( tetracycline-inducible APOL1 human embryonic kidney ) per valutare la capacità di un composto di piccole molecole, Inaxaplin, di inibire la funzione del canale APOL1.
Un modello murino transgenico omologo APOL1 G2 di malattia renale proteinurica è stato utilizzato per valutare il trattamento con Inaxaplin per la proteinuria.
È stato quindi condotto uno studio clinico di fase 2a a gruppo singolo, in aperto, in cui Inaxaplin è stato somministrato ai partecipanti che presentavano due varianti APOL1, glomerulosclerosi focale segmentale comprovata da biopsia e proteinuria ( rapporto urinario proteina / creatinina superiore o uguale a 0.7 fino a inferiore a 10, con proteine e creatinina misurate entrambe in grammi, e una velocità di filtrazione glomerulare stimata [ eGFR ] di 27 ml al minuto o superiore per 1.73 m2 di superficie corporea ).
I partecipanti hanno ricevuto Inaxaplin ogni giorno per 13 settimane ( 15 mg per 2 settimane e 45 mg per 11 settimane ) insieme alle cure standard.
L'esito primario era la variazione percentuale rispetto al rapporto proteina / creatinina nelle urine al basale alla settimana 13 nei partecipanti che avevano almeno l'80% di aderenza alla terapia con Inaxaplin.
È stata valutata anche la sicurezza.
Negli studi preclinici, Inaxaplin ha inibito selettivamente la funzione del canale APOL1 in vitro e ha ridotto la proteinuria nel modello murino.
Sono stati arruolati 16 partecipanti nello studio di fase 2a.
Tra i 13 partecipanti che sono stati trattati con Inaxaplin e hanno raggiunto la soglia di aderenza, la variazione media dal rapporto proteina / creatinina nelle urine al basale alla settimana 13 è stata di -47.6%.
In un'analisi che ha incluso tutti i partecipanti indipendentemente dall'aderenza alla terapia con Inaxaplin, sono state osservate riduzioni simili a quelle dell'analisi primaria in tutti i partecipanti tranne 1.
Gli eventi avversi sono stati di gravità lieve o moderata; nessuno ha portato all'interruzione dello studio.
L'inibizione mirata della funzione del canale APOL1 con Inaxaplin ha ridotto la proteinuria nei partecipanti con due varianti APOL1 e glomerulosclerosi focale segmentale. ( Xagena2023 )
Egbuna O et al, N Engl J Med 2023; 388: 969-979
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